GENDEV

Génétique des Anomalies du Neurodéveloppement
Objectifs

L’objectif principal de l’équipe GENDEV est de décrypter les causes génétiques de maladies du neurodéveloppement à travers la conduite de projets intégratifs et translationnels.

L’équipe comprend plusieurs cliniciens qui donnent accès au recrutement d'un large éventail de patients avec des troubles neurogénétiques. Ceux-ci sont inclus et caractérisés par des centres nationaux de référence pour les maladies rares. L'équipe est aussi constituée de généticiens/biologistes moléculaires et de bioinformaticiens.

La présence de ces compétences complémentaires permet de développer des projets ambitieux visant à élucider les mécanismes pathophysiologiques sous-jacents.

Méthodes et techniques
  • Pour identifier les bases génétiques des maladies rares : cohortes, études familiales, analyses de liaison, analyse chromosomique sur puce à ADN (ou CGH-array), séquençage de nouvelle génération (panels de gènes, exomes, génomes entier)

 

  • Pour étudier la fonction des gènes identifiés, les effets des mutations et les mécanismes physiopathologiques : modèles cellulaires humains et animaux (poisson zèbre), approches moléculaires et biochimiques pour l’analyse de l’expression génique (qRT-PCR, RNAseq…), expression protéique et interaction/formation de complexes (immunoprécipitation, western blot…)

 

  • Nous utilisons également des données (transcriptomes…) obtenus à partir de lignées/tissus humains ou de poissons zèbres provenant de bases de données publiques.
Projet de recherche

Les deux principaux projets de l’équipe concernent une maladie mendélienne rare, le syndrome de Taybi-Linder (TALS pour TAybi-Linder Syndrome, ou MOPD1 pour nanisme primordial ostéodysplasique microcéphalique de type 1) et une maladie plurifactorielle, la scoliose idiopathique (SI). Les gènes responsables de ces affections ont été identifiés par P. Edery et coll. en 2011 et 2015, respectivement.

 

Syndrome de Taybi-Linder

TALS est un syndrome autosomique récessif très rare et sévère caractérisé par une microcéphalie, des malformations cérébrales, notamment de graves anomalies de la migration neuronale, un nanisme, des anomalies osseuses et une mort précoce inexpliquée (<3 ans) dans les formes les plus sévères.

Le gène en cause, RNU4ATAC, a été le premier gène non codant responsable d’une maladie monogénique. U4atac est un des ARNsn constituant le splicéosome mineur impliqué dans l’élimination de 1% des introns, les introns mineurs (ou de type U12), qui sont au nombre d’environ 850 situés dans 700 gènes.

Nous cherchons à comprendre pourquoi les mutations RNU4ATAC conduisent à des anomalies de croissance et de migration neuronales, et à étudier les mécanismes fins de l’épissage des introns de type U12 dans des cellules dérivées de patients, de témoins et dans des modèles poisson zèbre. 

 

Scoliose Idiopathique

SI est définie comme une torsion 3D de la colonne vertébrale en absence de défaut anatomique ou physiologique sous-jacent évident. Elle touche jusqu’à 3% des adolescents dans le monde entier, les formes les plus graves nécessitant un traitement chirurgical invasif. Les premières mutations pénétrantes jamais identifiées dans les familles SI sont localisées dans un gène, POC5, impliqué dans la maturation des centrioles qui forment la base ciliaire.

Notre objectif est d’identifier de nouveaux gènes causaux dans notre cohorte de familles et de tester leur fonction chez le poisson zèbre, un modèle de choix pour étudier la scoliose. En parallèle, nous étudions les mécanismes pathogènes de l’IS en étudiant in vitro et in vivo l’impact des variants de POC5 sur la fonction de la protéine. A terme, nous voulons tirer parti du modèle POC5 chez le poisson zèbre pour effectuer un criblage de chimiothèques afin de commencer à étudier une approche thérapeutique.

Contact

Sylvie Mazoyer - sylvie.mazoyer@inserm.fr

Axe transversal
Thématique de recherche