GENDEV

Génétique des Anomalies du Neurodéveloppement
Objectifs

L’objectif principal de l’équipe GENDEV est de décrypter les causes génétiques de maladies du neurodéveloppement à travers la conduite de projets intégratifs et translationnels.

L’équipe comprend plusieurs cliniciens qui donnent accès au recrutement d'un large éventail de patients avec des troubles neurogénétiques. Ceux-ci sont inclus et caractérisés par des centres nationaux de référence pour les maladies rares. L'équipe est aussi constituée de généticiens/biologistes moléculaires et de bioinformaticiens.

La présence de ces compétences complémentaires permet de développer des projets ambitieux visant à élucider les mécanismes pathophysiologiques sous-jacents.

Equipements

L'équipe GENDEV a accès aux plateformes du CRNL (imagerie, histologie, biologie moléculaire), et des SFR Biosciences et Santé Lyon-Est (imagerie, cytométrie de flux, génomique, animalerie poisson zèbre,...)

Ressources humaines

L'équipe est constituée de :

- 2 chercheures Inserm,

- 1 ingénieure d'étude UCBL1,

- 1 doctorante UCBL1,

- 3 cliniciens/généticiens,

et de nombreux stagiaires Master, Licence, ESTBB...

Méthodes et techniques
  • Pour identifier les bases génétiques des maladies rares : cohortes, études familiales, analyses de liaison, analyse chromosomique sur puce à ADN (ou CGH-array), séquençage de nouvelle génération (panels de gènes, exomes, génomes entier)

 

  • Pour étudier la fonction des gènes identifiés, les effets des mutations et les mécanismes physiopathologiques : modèles cellulaires humains (cellules de patients, et cellules souches pluripotentes induites (iPSC)) et animaux (poisson zèbre), approches moléculaires et biochimiques pour l’analyse de l’expression génique (qRT-PCR, RNAseq…) et protéique (immunoprécipitation, western blot, protéome…), imagerie confocale sur échantillons fixés/vivants...

 

  • Nous utilisons également des données (transcriptomes…) obtenus à partir de lignées/tissus humains ou de poissons zèbres provenant de bases de données publiques.
Projet de recherche

Les deux principaux projets de l’équipe concernent une maladie mendélienne rare, le syndrome de Taybi-Linder (TALS pour TAybi-Linder Syndrome, ou MOPD1 pour nanisme primordial ostéodysplasique microcéphalique de type 1) et une maladie plurifactorielle, la scoliose idiopathique (SI). Les gènes responsables de ces affections ont été identifiés par P. Edery et coll. en 2011 et 2015, respectivement.

 

Syndrome de Taybi-Linder 

Principaux investigateurs : Sylvie Mazoyer, Marion Delous

Membres d'équipe : Alicia Besson, Justine Guguin

TALS est un syndrome autosomique récessif très rare et sévère caractérisé par une microcéphalie, des malformations cérébrales, notamment de graves anomalies de la migration neuronale, un nanisme, des anomalies osseuses et une mort précoce inexpliquée (<3 ans) dans les formes les plus sévères.

Le gène en cause, RNU4ATAC, a été le premier gène non codant identifié comme responsable d’une maladie monogénique. U4atac est un des ARNsn constituant le splicéosome mineur impliqué dans l’élimination de 1% des introns, les introns mineurs (ou de type U12), qui sont au nombre d’environ 935 situés dans 750 gènes.

Récemment, nous avons découvert des mutations de RNU4ATAC dans une autre pathologie, le syndrome de Joubert (JBTS) qui appartient à la classe des ciliopathies. Cette découverte nous a permis de faire un lien entre l'épissage mineur et le cil primaire, que nous avons confirmé par diverses approches (modèles cellulaires, poisson-zèbre). Ainsi, nous cherchons à comprendre pourquoi les mutations de RNU4ATAC conduisent 1- à des anomalies ciliaires, 2- à la microcéphalie et aux anomalies cérébrales vues dans TALS, 3- à des manifestations différentes (TALS ou JBTS). Nos études visent également à étudier les mécanismes contrôlant l’épissage des introns de type U12, le rôle du splicéosome mineur restant un grand mystère à ce jour. 

Pour répondre à ces questions, nous utilisons divers modèles : des cellules dérivées de patients, des cellules iPS différenciées en progéniteurs neuronaux/neurones et organoïdes cérébraux, et le modèle poisson zèbre

TALS project

 

Financements du projet TALS 

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Contacts : Sylvie Mazoyer, Marion Delous

    

Scoliose Idiopathique

Principal investigateur : Patrick Edery

Membres d'équipe : Alicia Besson

La SI est définie comme une torsion 3D de la colonne vertébrale en absence de défaut anatomique ou physiologique sous-jacent évident. Elle touche jusqu’à 3% des adolescents dans le monde entier, les formes les plus graves nécessitant un traitement chirurgical invasif. Les premières mutations pénétrantes, identifiées dans des familles SI, sont localisées dans un gène, POC5, impliqué dans la maturation des centrioles qui forment la base ciliaire.

Notre objectif est d’identifier de nouveaux gènes causaux dans notre cohorte de familles et de tester leur fonction dans le poisson zèbre, un modèle de choix pour étudier la scoliose.

Financements du projet Scoliose 

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Contacts : Patrick Edery

Axe transversal
Thématique de recherche