Soutenance de thèse de Anne Auguste - La mémoire épisodique ancienne chez le rat : Caractéristiques, réseaux neuronaux et implication de la neurogenèse adulte olfactive et hippocampique

La mémoire épisodique consiste en la formation d’une représentation d’un évènement vécu sur ce qu’il s’est passé (« Quoi »), à quel endroit (« Où ») et dans quel contexte (« Quand/Dans quel contexte »). Cette mémoire riche en informations multisensorielles, se forme sans entrainement en permettant de singulariser des épisodes parfois proches et de s’en rappeler à très long terme. Ces caractéristiques essentielles n’ont jamais été modélisées simultanément chez l’animal, ce qui limite la recherche des mécanismes sous-tendant la formation et le rappel de ces souvenirs anciens si particuliers. Parmi les mécanismes de plasticité liés à l’apprentissage et à la mémoire, la neurogenèse adulte dans le bulbe olfactif (BO) et le gyrus denté (GD) de l’hippocampe a un rôle majeur dans différentes étapes de la consolidation. Cependant, son implication dans ces régions relativement différentes n’a jamais été comparée pour une mémoire incidente, complexe et ancienne comme la mémoire épisodique.
Premièrement, nous avons caractérisé la mémoire épisodique ancienne chez le rat grâce à un paradigme récemment développé dans l’équipe. Les rats sont exposés à deux épisodes de vie durant lesquels ils forment une mémoire épisodique associant des informations olfactives, spatiales et contextuelles. Malgré une sensibilité aux interférences lors du rappel, cette mémoire est robuste car la majorité des rats se souviennent des épisodes à très long terme. Mais comme chez l’Homme, le contenu du souvenir varie en fonction des individus. Les différents profils de mémoire obtenus étant stables, reproductibles et sous-tendus par des réponses comportementales différentes, nous avons cherché leur origine. Un travail de modélisation croisant des variables de l’encodage et du rappel des épisodes a révélé l’importance de l’expérience individuelle de la valeur négative liée à l’odeur dès le premier épisode pour le rappel d’une association épisodique complète à très long terme.
Deuxièmement, grâce à une analyse d’imagerie cellulaire de c-Fos et Zif268 dans 23 régions cérébrales de rats ayant différents profils mnésiques, nous avons déterminé les réseaux cérébraux associés au rappel du souvenir épisodique ancien en fonction de son contenu. Alors que le rappel épisodique incomplet de type Where recrute un réseau cérébral relativement restreint (cortex orbitofrontal latéral, rétrosplénial antérieur, l’intégralité de l’hippocampe dorsal et l’habenula), le rappel d’une mémoire épisodique complète WWW recrute un réseau large incluant des régions impliquées dans le traitement de l’information olfactive, un motif cortical étendu comprenant l’orbitofrontal, le préfrontal et le rétrosplénial, une grande partie de l’hippocampe dorsal, le cortex entorhinal latéral et l’habenula. La différence entre le réseau de la recollection épisodique complète versus incomplète est basée sur l’activation de régions impliquées dans le traitement émotionnel des informations (cortex orbitofrontal médian, CA1 ventral et amygdale basolatérale), dont le recrutement est directement corrélé au niveau de performances de recollection. Une analyse de connectivité fonctionnelle de graphes montre des réseaux de communication différents selon si le souvenir est complet ou non, et selon si l’on considère les réseaux activés lors du rappel reflétant l’état du souvenir (c-Fos) versus les réseaux induisant de la plasticité synaptique qui reflèteraient plus le devenir du souvenir post-rappel (Zif268).
Troisièmement, nous avons déterminé le rôle de la neurogenèse adulte dans le BO versus le GD dans la formation et le rappel d’une mémoire épisodique ancienne. Nous montrons en imagerie cellulaire que les neurones néoformés de ces aires cérébrales ne sont pas recrutés de la même manière durant la formation versus le rappel d’une mémoire épisodique ancienne. Alors que seuls les nouveaux neurones du GD dorsal sont sélectionnés au moment de l’encodage pour survivre à long terme, la survie des nouveaux neurones du GD ventral est corrélée avec la précision du souvenir gardé en mémoire, et les nouveaux neurones du BO sont spécifiquement recrutés lors du rappel épisodique ancien.
Enfin, grâce au développement d’un nouveau modèle de blocage de la neurogenèse adulte avec un système SARRP (Small Animal Radiation Research Platform), nous montrons une altération sévère de la recollection épisodique chez l’ensemble des rats irradiés. Alors que la neurogenèse dans le GD semble importante pour se rappeler d’un souvenir épisodique intégrant la dimension spatiale et olfactive, la neurogenèse dans le BO a un rôle clé dans la signification même de l’association épisodique, et son altération compromet le rappel de l’ensemble du souvenir.

Mots clés : mémoire épisodique ancienne, profils individuels de recollection, réseau hippocampo-préfrontal, gènes immédiats précoces, connectivité fonctionnelle, neurogenèse adulte hippocampique, neurogenèse adulte olfactive, recrutement des nouveaux neurones, SARRP