Soutenance de thèse Cindy Durand "Effet du retard de croissance foetal sur les fonctions de neuroprotection des interfaces sang-cerveau et sur la réponse de ces interfaces à un stress inflammatoire au cours du développement postnatal"

J'ai le plaisir de vous convier à ma soutenance de thèse intitulée : "Effet du retard de croissance foetal sur les fonctions de neuroprotection des interfaces sang-cerveau et sur la réponse de ces interfaces à un stress inflammatoire au cours du développement postnatal".

Elle aura lieu le jeudi 17 juillet à 14h dans l’amphithéâtre du Neurocampus Michel Jouvet (CRNL, Bron) et sera en français. Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint un résumé en français et en anglais.

Le jury sera composé de:

Pr. Brigitte Leininger-Muller - Université de Lorraine - Rapporteure 
Pr. Maxime Culot - Université d'Artois -  Rapporteur 
Dr. Christel Marquette - CEA de Grenoble - Examinatrice 
Dr. Olivier Meurette - Université Lyon 1 - Examinateur 
Pr. Jean-François Ghersi-Egea - Centre de Recherche en Neuroscience de Lyon - Directeur de thèse 
Dr. Anne Denuzière - Centre de Recherche en Neuroscience de Lyon - Co-directrice de thèse

La soutenance sera suivie d'un pot qui se tiendra dans le jardin du Neurocampus, auquel vous êtes également conviés.

En espérant vous voir nombreux et au plaisir de partager mon travail avec vous, 

DURAND Cindy - PhD Student - Team FLUID

Résumé (English version below)
Le développement du cerveau durant la période embryonnaire et néonatale requiert un environnement liquidien cérébral adapté. Cet environnement est contrôlé par des interfaces
cellulaires aux fonctionnalités complexes, séparant le sang du cerveau, et protégeant celui-ci des substances délétères et de l’inflammation. Néanmoins, des conditions défavorables telles que le retard de croissance fœtal et l’exposition à des toxiques de l’environnement ou à des infections au cours de la période périnatale, peuvent perturber le développement cérébral et augmenter le risque d’apparition de pathologies neurologiques au cours de la vie. Une combinaison de plusieurs de ces facteurs favorise l’apparition de troubles neurodéveloppementaux.
Le retard de croissance fœtal est un problème de santé publique majeur causé par une insuGisance placentaire ou une malnutrition. Notre hypothèse de travail est que le retard de
croissance fœtal aGaiblit la capacité des interfaces sang-cerveau à protéger le cerveau des substances toxiques, et rend ces interfaces sensibles aux agressions infectieuses postnatales, augmentant ainsi le risque de pathologie tout au long de la vie. Ce travail de thèse explore chez le rat les conséquences à court et long terme du retard de croissance fœtal induit par une carence protéique au cours de la gestation sur les propriétés de neuroprotection des interfaces sang-cerveau ainsi que sur leur réactivité face à un stress inflammatoire.
Nous avons établi les profils développementaux d’expression postnatale des gènes de neuroprotection présents dans les microvaisseaux cérébraux formant la barrière hématoencéphalique et dans les plexus choroïdes formant l’interface sang-liquide cérébrospinal chez les rats de croissance normale. Nous avons montré que le niveau d’expression des protéines formant les jonctions serrées, des transporteurs d’eGlux et des enzymes de détoxification diGèrent selon l’interface et le stade de développement postnatal considérés. Le régime carencé en protéines induit peu de changements d’expression de ces protéines, à l’exception de SLC22A8 codant pour le transporteur d’eGlux OAT3, qui excrète des molécules nocives hors du cerveau. Le retard de croissance fœtal diminue l’expression de SLC22A8 à la naissance, et ceci s’accompagne d’un défaut fonctionnel d’eGlux d’un herbicide par les plexus choroïdes chez certains animaux. Par ailleurs, le retard de croissance fœtal induit une altération de l’intégrité des interfaces sang-cerveau évaluée par la mesure de perméabilité envers une molécule inerte de faible poids moléculaire, le saccharose, au cours de la période postnatale précoce. Ces interfaces ont également une capacité réduite à faire face à d'autres stress systémiques telle que l’exposition à un lipopeptide bactérien. Ces diGérentes données montrent que le retard de
croissance fœtal fragilise les interfaces sang-cerveau durant la première semaine de vie. En outre, le retard de croissance fœtal combiné à une inflammation systémique chronique durant cette période induit une altération de l’intégrité des interfaces sang-cerveau à long terme. Cette combinaison induit également pour une sous-population d'animaux une réactivité centrale exacerbée à un défi inflammatoire survenant plus tard au cours de la vie, évaluée par mesure de la pleiocytose.
En conclusion ce travail a permis de mettre en évidence que le retard de croissance fœtal seul induit une altération transitoire des interfaces sang-cerveau, restreinte à la période postnatale précoce. En combinaison avec une inflammation postnatale systémique chronique, le retard de croissance fœtal induit des dysfonctionnements des interfaces sang-cerveau à plus long terme.
L’intensité des eGets du retard de croissance fœtal seul ou en combinaison avec un stress inflammatoire chronique varie selon les individus, en accord avec l’hétérogénéité des
conséquences à long terme observées chez l’homme à la suite d’un retard de croissance fœtal.

Abstract
During the embryonic and neonatal periods, brain development requires a suitable cerebral fluid environment. This environment is controlled by complex cellular interfaces that separate the blood from the brain, shielding the latter from deleterious compounds and inflammation.
Nevertheless, adverse conditions such as fetal growth restriction and exposure to environmental toxins or infections during the perinatal period could alter brain development and increase the risk of neurological diseases appearing in later life. A combination of several of these factors favors neurodevelopmental disorders.
Fetal growth restriction is a major health concern caused by placental insuGiciency or malnutrition. The present study hypothesizes that fetal growth restriction weakens the ability of
the blood-brain interfaces to protect the developing brain against toxic compounds, and makes these interfaces vulnerable to postnatal infectious insults, increasing the risk of pathology throughout life. This thesis explores in rats the short- and long-term consequences of fetal growth restriction induced by protein deficiency during gestation on the neuroprotective properties of blood-brain interfaces and their reactivity to inflammatory stress.
We have established the postnatal developmental expression profiles of neuroprotective genes present in cerebral microvessels forming the blood-brain barrier and in the choroid plexuses forming the blood-cerebrospinal fluid interface in normal-growth rats. We have shown that the relative expression level of tight junction, eGlux transporters and detoxification enzymes diGer according to the interface and the postnatal stages considered. The low-protein diet induces few changes in the expression of these proteins, except for SLC22A8 encoding the eGlux transporter OAT3, which excretes harmful molecules from the brain. In the first day after birth, fetal growth restriction decreases SLC22A8 expression, and this is associated to a functional defect in the eGlux of an herbicide by the choroid plexuses in some animals. Furthermore, fetal growth restriction induces an alteration of the integrity of blood-brain interfaces assessed by measuring their permeability towards an inert low molecular weight molecule, sucrose, during the early postnatal period. These blood-brain interfaces also have a reduced capacity to cope with other systemic stresses such as exposure to a bacterial lipopeptide. These data show that fetal growth restriction weakens blood-brain interfaces during the first week of life. In addition, fetal growth restriction combined with chronic systemic inflammation during this period leads to a long-term alteration in the integrity of blood-brain interfaces. This combination also induces in a sub-population of animals an exacerbated central reactivity to an inflammatory challenge occurring
later in life, assessed by measuring pleiocytosis.
In conclusion, this work highlights that fetal growth restriction alone induces a transient alteration of blood-brain interfaces, restricted to the early postnatal period. In combination with chronic postnatal systemic inflammation, fetal growth restriction induces long-lasting dysfunction of blood-brain interfaces. The intensity of the eGects of fetal growth restriction alone or in combination with chronic inflammatory stress shows interindividual variability, reflecting the heterogeneity of the long-term consequences observed in humans following fetal growth restriction.