Soutenance de thèse Manon Villalba - Le rôle de l'histamine dans les mécanismes de la cataplexie chez la souris narcoleptique : implication de l'amygdale

Soutenance de thèse de Manon Villalba (SLEEP CRNL) vendredi 24 juin 2022 à 14h00 dans l'amphithéâtre du Neurocampus Michel Jouvet.

Pour ceux qui souhaitent y assister en visio.

Titre : Le rôle de l'histamine dans les mécanismes de la cataplexie chez la souris narcoleptique : implication de l'amygdale.

Membres du jury

Rémi Gervais, professeur émérite, CRNL : président 

Véronique Fabre, CR, institut de Biologie Paris Seine : rapporteure

Yves Dauvilliers, PU-PH, CHU de Montpelliers : rapporteur

Patricia Bonnavion, chercheur associée, Université libre de Bruxelles : examinatrice

Xavier Ligneau, CR, Bioprojet Biotech, Rennes : responsable Cifre

Christelle Peyron, DR, CRNL, équipe SLEEP : directrice de thèse

Résumé

Un revendeur de barriques de vin de 38 ans se plaint depuis 2 ans de s’endormir malgré lui dans la journée lors de repas ou au théâtre, et d’avoir des chutes en lien avec des émotions lorsqu’il rit aux éclats ou joue aux cartes. Il s’agit de l’une des premières descriptions de la narcolepsie (Dr. Gélineau, 1880). La définition actuelle de la narcolepsie de type 1 (NT1) est une maladie neurologique rare et chronique caractérisée par une hypersomnolence diurne et des attaques de cataplexie. La cataplexie est décrite comme une perte soudaine et involontaire du tonus musculaire au cours de l’éveil et déclenchée par de fortes émotions positives. Bien que

ce lien fascinant entre les émotions et la cataplexie ait été observé depuis plus de 100 ans, les mécanismes neuronaux sous-jacents sont encore mal compris. De nombreuses données de la littérature indiquent que l’amygdale, une structure clé du système limbique, est impliquée dans les mécanismes de déclenchement de la cataplexie.

Le pitolisant, un agoniste inverse des récepteurs de type 3 à histamine (RH3), permet d’augmenter la libération d’histamine dans le cerveau, de réduire la somnolence et, de façon surprenante, de réduire la cataplexie chez les patients narcoleptiques. Des fibres axonales histaminergiques et des RH1 et RH3 étant localisés dans l’amygdale, nous faisons l’hypothèse que l’histamine inhiberait les cataplexies par son action sur les neurones de l’amygdale.

Pour tester cette hypothèse, nous avons tout d’abord confirmé l’efficacité du pitolisant sur la somnolence et les cataplexies dans un modèle murin de NT1 : la souris Orex-KO. Nous montrons ensuite que la stimulation des fibres à histamine dans l’amygdale induit une diminution des quantités et du nombre de cataplexies.

Nous proposons que l’augmentation de la libération d’histamine, par le pitolisant, permettrait de rééquilibrer la balance inhibition-excitation dans l’amygdale ; ceci aurait pour conséquence de limiter les effets de l’hyperactivation des neurones de l’amygdale lors d’une émotion forte et ainsi parviendrait à limiter le déclenchement des cataplexies. Les mécanismes neurobiologiques sous-jacents, notamment le ou les type(s) de récepteurs histaminergiques impliqués seraient à identifier.

Mots clés : Narcolepsie, Cataplexie, Histamine, Hypocrétine/Orexine, Amygdale, Emotion, Hypothalamus, Sexe

Abstract

A 38-years-old wine barrel retailer has been complaining for 2 years of falling asleep in spite of himself during the day during meals or at the theater, and of having falls related to emotions when he laughs out loud or plays card games. This is one of the first descriptions of narcolepsy (Dr. Gélineau, 1880). The current definition of narcolepsy type 1 (NT1) is a rare and chronic neurological disease characterized by daytime sleepiness and attacks of cataplexy. Cataplexy is described as a sudden, involuntary loss of muscle tone during wakefulness and triggered by strong positive emotions. Although this fascinating link between emotions and cataplexy has

been observed for over 100 years, the underlying neural mechanisms are still poorly understood. Numerous data from the literature indicate that the amygdala, a key structure of the limbic system, is involved in the triggering mechanisms of cataplexy.

Pitolisant, an inverse agonist of histamine type 3 (RH3) receptors, increases the release of histamine in the brain, reduces drowsiness and, surprisingly, reduces cataplexy in narcoleptic patients. Histaminergic axonal fibers and RH1 and RH3 being located in the amygdala, we hypothesize that histamine would inhibit cataplexy by its action on amygdala neurons.

To test this hypothesis, we first confirmed the efficacy of pitolisant on sleepiness and cataplexy in a mouse model of NT1: the Orex-KO mouse. We then show that the stimulation of histamine fibers induces a decrease in the quantities and number of cataplexies.

We propose that the increase in the release of histamine, by pitolisant, would make it possible to rebalance the inhibition-excitation balance in the amygdala; this would have the consequence to limit the effects of the hyperactivation of amygdala neurons during a strong emotion and thus would manage to limit the triggering of cataplexy. The underlying neurobiological mechanisms, in particular the type(s) of histaminergic receptors involved, would need to be identified.

Keywords: Narcolepsy, Cataplexy, Histamine, Hypocretin/Orexin, Amygdala, Emotion, Hypothalamus, Sex